Der Name Mazatlan kommt aus der Sprache der Nahuatl Indios und bedeutet Land der Hirsche. Daher auch der Hirsch als Symbol Mazatlans. Das Land war bereits vor Christi durch die Indios besiedelt. Im Jahre 1531 gründeten die Spanier unter Nuno de Guzman die Stadt. Vor 1800 nutzten englische und französische Piraten den Hafen von Mazatlan als Ausgangspunkt für Ihre Überfälle auf die spanischen Goldschiffe.
Im Laufe der Geschichte wurde die Stadt von den Spaniern, den Amerikanern, den Franzosen und sogar einmal von den Engländern besetzt. Um 1900 gründeten die Deutschen Evers und Claussen die Brauerei Pacifico, welche heute eines der besten Biere Mexikos herstellt. Ab 1960 begannen die Touristen Mazatlan und seine weißen Sandstrände zu entdecken.
Heute beherbergt Mazatlan die größte Shrimp Fangflotte Mexikos, eine große Fischereiflotte, verschiedene Industrien und den wichtigsten Hafen an der Pazifikküste.
Die Einwohnerzahl beträgt mit Vororten fast eine Million Menschen.